GUIA DE DESENVOLVIMENTO DE METODOLOGIA ANALÍTICA: APLICAÇÃO DO DESING OF EXPERIMENTS E OS PRINCÍPIOS DE ANALYTICAL QUALITY BY DESIGN

Abstract

O desenvolvimento de métodos analíticos para determinar a concentração dos ativos e impurezas nos produtos durante a etapa de desenvolvimento e em toda sua vida útil é uma parte fundamental da proposta de um novo medicamento, garantindo deste modo, a qualidade do produto e segurança aos pacientes. Uma metodologia analítica, deve ser indicativa de estabilidade, ou seja, capaz de detectar, no decorrer do tempo, alterações nas propriedades químicas, físicas ou microbiológicas de uma substância ou produto. Outros atributos importantes descrevem que são metodologias específicas capazes de mensurar com exatidão a dosagem do insumo farmacêutico ativo, produtos de degradação e outros componentes de interesse, sem interferência. Com o objetivo de identificar e quantificar diferentes componentes da formulação de um produto são empregadas diferentes técnicas analíticas, dentre elas destaca se as cromatográficas. Deste modo, a etapa de desenvolvimento de método analítico é crucial para a garantia da qualidade do produto, pois uma metodologia sem otimização pode quantificar erroneamente os analitos de interesse. Assim, uma abordagem sistemática, baseada em conhecimento, estatística e análise de risco é essencial para a obtenção de métodos analíticos confiáveis. O guia ICH Q8(segunda revisão) descreve a Qualidade por Design ou Quality by design (QbD) como uma forma de abordar o desenvolvimento farmacêutico. Nessa abordagem os objetivos são predefinidos e o foco está no produto, no entendimento e controle de cada etapa baseando sempre em dados científicos, análise e gestão de riscos. Os métodos analíticos são considerados parte do desenvolvimento farmacêutico e por isso a Qualidade por Design Analítico também é recomendada para obter flexibilidade regulatória, maior conhecimento do comportamento analítico do produto, reduzir os resultados fora da especificação, obter métodos analíticos mais econômicos e mais robustos, garantindo uma maior confiabilidade nos resultados. Uma abordagem de desenvolvimento de metodologia analítica utilizando o Planejamento de Experimentos (DOE) e ferramentas estatísticas, ao invés da abordagem tradicional One Factor at a Time (OFAT) traz muitas vantagens em diversos aspectos. As abordagens QbD e Analytical Quality by Design (AQbD) possibilita a melhoria contínua ao longo do ciclo de vida do produto farmacêutico e do método analítico, inclusive para reduzir a variabilidade do produto, melhorar o desempenho do processo, melhorar o desempenho analítico, etc. Para o desenvolvimento do presente trabalho, foi utilizado um produto hipotético numa formulação hipotética (comprimido) contendo um princípio ativo com dosagem de 50 mg. O objetivo desta pesquisa é apresentar um guia utilizando os conceitos de DOE e AQbD no desenvolvimento e otimização de uma metodologia analítica de cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC). O foco é o processo de desenvolvimento analítico utilizando o AQbD, bem como obtenção e avaliação dos dados, pois trata-se de um trabalho com intenção ilustrativa de como atender os guias ICH e legislação nacional vigente no contexto farmacêutico. Dessa forma, contribuir para a compreensão do processo de desenvolvimento analítico utilizando as ferramentas descritas nos guias Q2 (segunda revisão), Q8, Q9, Q10, Q11, Q12 e Q14 do ICH. Mostraremos um passo a passo de forma hipotética e prática que permitirá ao pesquisador entender a filosofia deste tipo de desenvolvimento analítico. Serão abordados assuntos como: como realizar a pesquisa bibliográfica, a análise de risco, a escolha das condições iniciais de análise, a determinação do Analytical Target Profile (ATP), a determinação dos Critycal Quality Attributes (CQAs), o fluxo de desenvolvimento analítico, como realizar o DOE e avaliar seus resultados.